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Nature:美科学家发表细胞重编程研究

作者:Nature 发布时间:2015-12-21

12月14日,国际学科代表性杂志《Biomaterials》上在线发表北京大学医学部周德敏教授关于建立“基于基因密码子扩展的蛋白质标记”新方法的研究文章,文章报道通过改变蛋白质翻译过程中终止密码子的功能,成功将自然界中不存在、但能人工合成的具有特殊性质的非天然氨基酸定点置入蛋白质中,进而实现在蛋白质任意位点温和、高效、快速、定量和特异引入各种修饰分子。 药学院张传领老师为文章的第一作者,周德敏教授为论文通讯作者。

12月9日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature》杂志上在线发表麻省总医院Konrad Hochedlinger博士与奥地利分子病理学研究所的Johannes Zuber研究员关于细胞记忆与重编程的研究文章,研究鉴别出了一些基因,当它们受到抑制时可有效地消除细胞的记忆,使得细胞更容易重编程,由此能够更快、更有效地实现重编程过程。

Hochedlinger解释说,人体内每个细胞都有相同的基因组(DNA蓝图),在发育过程中这些基因的开启和关闭方式决定了每个细胞将变为何种类型的成体细胞。通过操控这些基因并导入新因子,科学家们可以开启成体细胞基因组中沉默的部分,将它重编程为另一种细胞类型

奥地利分子生物技术研究所的Josef Penninger说:“然而,皮肤细胞知道它是个皮肤细胞,甚至是在科学家们将这些皮肤细胞重编程为诱导多能干细胞(iPS细胞)之后——这一过程从概念上要求细胞在取得新身份之前‘忘记’它自己的身份。”

为了鉴别出潜在的因子,该研究小组建立了以一些已知染色质调控因子为目标的基因文库——这些基因控制了DNA的包装和标记,参与构建了细胞记忆。

研究人员设计了一种筛查方法测试每一个因子。在所筛查的615个因子中,研究人员确定了4个染色质调控因子(其中3个以往从未有人描述过)是重编程的潜在障碍。相比于抑制过去已知的一些路障因子可将重编程效率提高3-4倍,抑制新描述的CAF1因子将这一过程的效率提高了50-200倍。并且,在没有CAF1的情况下,重编程更快速:通常这一过程需要9天,研究人员则在4天后就检测到了首批iPS细胞。

第一作者Ulrich Elling说:“CAF1复合物确保了在DNA复制和细胞分裂之时子细胞保留了它们的记忆,其编码在DNA缠绕的组蛋白上。当我们阻断CAF-1时,子细胞无法以相同的方式缠绕它们的DNA,丧失了这一信息,转变为白纸。在这种状态下,它们对来自外部的信号更加敏感,这意味着我们可以更容易操控它们。”

通过抑制CAF-1,研究人员能够经由一个叫做直接重编程(或转分化)的过程,跳过形成iPS细胞的中间步骤,将一种类型的成体细胞直接转变为另一种类型。因此,CAF-1看起来充当了细胞身份的一个守护者,耗尽CAF-1可促进一种成体细胞类型相互转变为另一种类型,及特化细胞转变为iPS细胞。

找到CAF-1,研究人员鉴别出了一个允许擦除和重写细胞记忆的复合体。“这些细胞忘记了自己是谁,这使得能够更容易地诱导它们变为其他的细胞类型,”Sihem Cheloufi说。

Zuber 解释说,CAF-1有可能为推动细胞“重编程”到疾病建模及测试治疗药物提供了一把通用钥匙。“最好的情况就是,获得这一见解,我们手中就握住了一个万能钥匙,将允许我们任意地模拟细胞。”

原文链接:

The histone chaperone CAF-1 safeguards somatic cell identity

原文摘要:

Cellular differentiation involves profound remodelling of chromatic landscapes, yet the mechanisms by which somatic cell identity is subsequently maintained remain incompletely understood. To further elucidate regulatory pathways that safeguard the somatic state, we performed two comprehensive RNA interference (RNAi) screens targeting chromatin factors during transcription-factor-mediated reprogramming of mouse fibroblasts to induced pluripotent stem cells (iPS cells). Subunits of the chromatin assembly factor-1 (CAF-1) complex, including Chaf1a and Chaf1b, emerged as the most prominent hits from both screens, followed by modulators of lysine sumoylation and heterochromatin maintenance. Optimal modulation of both CAF-1 and transcription factor levels increased reprogramming efficiency by several orders of magnitude and facilitated iPS cell formation in as little as 4 days. Mechanistically, CAF-1 suppression led to a more accessible chromatin structure at enhancer elements early during reprogramming. These changes were accompanied by a decrease in somatic heterochromatin domains, increased binding of Sox2 to pluripotency-specific targets and activation of associated genes. Notably, suppression of CAF-1 also enhanced the direct conversion of B cells into macrophages and fibroblasts into neurons. Together, our findings reveal the histone chaperone CAF-1 to be a novel regulator of somatic cell identity during transcription-factor-induced cell-fate transitions and provide a potential strategy to modulate cellular plasticity in a regenerative setting.

文章来源:生物帮